Описание НовоМикс 30 ФлексПен


НовоРапид ФлексПен, р-р д/ин 100ЕД

на нашем сайте:

 

Министерство здравоохранения РФ
Российская академия медицинских наук
Федеральный диабетологический центр МЗ РФ
Эндокринологический научный центр

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ

ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

Москва 2004 г.

Под редакцией директора ГУ ЭНЦ РАМН

Академика РАН и РАМН И. И. Дедова

Пособие подготовлено сотрудниками отделения впервые выявленного
сахарного диабета ГУ ЭНЦ РАМН:
Смирновой Ольгой Михайловной,
Зав. отделением, д-р. мед. наук, профессором.
Никоновой Татьяной Васильевной,
Вед. научным сотрудником, канд. мед. наук, доцентом.
 

Данное пособие предназначено для диабетологов, эндокринологов, терапевтов, врачей других специальностей, преподавателей кафедр медицинских институтов России.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие
Морфология и физиология поджелудочной железы
Обмен глюкозы у здорового человека
Сахарный диабет
Инсулинотерапия. Историческая справка
    первый препарат инсулина
    начало применения инсулина
    краткая история диабетологии
Инсулин
Виды препаратов инсулина и пути их производства
Вещества, добавляемые к инсулину
Концентрации инсулина
Препараты инсулина различной длительности действия
Стратегия инсулинотерапии
Режимы инсулинотерапии
Осложнения инсулинотерапии
Аналоги инсулина

ПРЕДИСЛОВИЕ
Сахарный диабет является важнейшей медико-социальной проблемой во всем мире. Это объясняется его широким распространением, тяжестью поздних осложнений, дороговизной средств диагностики и лечения, которые необходимы больным в течение всей жизни.
За два последних десятилетия в диабетологии произошли существенные изменения во взглядах на патогенез разных типов этого заболевания. Современные представления базируются на новых клинических и научных данных, которые были получены в результате фундаментальных исследований в области иммунологии, иммуногенетики, молекулярной биологии, биохимии. Это послужило поводом для пересмотра международной классификации сахарного диабета, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ в 1980 г. Новый вариант классификации, в отличие от предшествующего, называется этиологической классификацией сахарного диабета. При этом выделяются 4 клинические типа сахарного диабета: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, другие типы (при генетических дефектах бета-клетки, эндокринопатиях, инфекциях, болезнях поджелудочной железы и др.) и гестационный диабет (диабет беременных). Новая классификация пока не является общепринятой и носит рекомендательный характер. Вместе с тем, необходимость пересмотра старой классификации обусловлена в первую очередь появлением новых данных о гетерогенности сахарного диабета, а это требует особых дифференцированных подходов в диагностике и лечении заболевания.
Начало практического применения инсулина около 80 лет тому назад остается одним из немногих событий, значение которых не оспаривается и современной медициной. В январе 1922 года "одним ударом" удалось одержать победу над прежде безнадежной судьбой молодых больных сахарным диабетом. С тех пор многие миллионы нуждающихся в инсулине больных во всем мире были спасены от смерти от диабетической комы.

МОРФОЛОГИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Поджелудочная железа — непарный орган, расположенный ретроперитонеально и секретирующий пищеварительные ферменты (экзокринная часть) и различные гормоны (эндокринная часть). Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками Лангерганса.
Полю Лангергансу было всего 22 года, когда он описал небольшие тельца в поджелудочной железе в своих тезисах, опубликованных в Берлине в 1869. У него не было причины радоваться своему открытию, поскольку никто не обратил внимания на его описание. Более того, он вскоре покинул Германию и уехал на Мадейру чтобы лечиться от туберкулеза, где умер в возрасте 41 года.
Панкреатические островки (островки) диффузно распределены в экзокринной паренхиме поджелудочной железы, составляют 1-1,5% от общего объема и имеют диаметр от 50 до 400 мкм (диаметр большей части островков 200 мкм). В поджелудочной железе взрослого человека насчитывается от 240-360 тыс., до 2 млн. островков.
В эмбриогенезе поджелудочная железа развивается из двух выпячиваний двенадцатиперстной кишки: из одного образуется головка, а из другого — тело и хвост поджелудочной железы. Образование островков в поджелудочной железе крысы происходит на 10-й день, а на 11-й день в них уже определяется инсулин, уровень которого остается сравнительно стабильным в период с 12-го по 14-й день беременности, а затем (14-20-й день) количество инсулина резко увеличивается. На 11-й день развития выявляется также глюкагон, и его уровень в несколько десятков раз превышает уровень инсулина.
Эндокринная и экзокринная ткани поджелудочной железы развиваются из эмбрионального панкреатического эпителия. Механизмы, осуществляющие дифференцировку этой ткани на ацинозную и островкую, полностью не изучены. Из мезенхимальной ткани был выделен фактор, который стимулирует ДНК, РНК и синтез белка в панкреатическом эпителии эмбриона и, повидимому, осуществляет контроль за пролиферацией и дифференцировкой панкреатического эпителия в ацинозную ткань и бета-клетки.
Считается, что эндокринные клетки развиваются из протоков поджелудочной железы, которые имеют энтодермальное происхождение. Однако некоторые исследователи полагают, что островки поджелудочной железы и хромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта являются производными нервного гребешка, которые на ранних стадиях развития
мигрировали в передний отрезок кишечной трубки.
Островки поджелудочной железы обильно снабжаются кровью капиллярами, которые образуют синусоидную сеть. Среди нервных волокон, выявляемых в островках, идентифицированы как холинергические, так и адренергические нервные элементы. Стимуляция симпатической нервной системы .угнетает секрецию инсулина, а парасимпатической усиливает секрецию инсулина.
Клетки островков содержат секреторные гранулы, которые окружены мембранами. Митохондрии островковых клеток по сравнению с митохондриями ацинозных клеток относительно невелики. Комплекс Гольджи располагается около ядра, шероховатая эндоплазматическая сеть и полисомы разбросаны по всей цитоплазме, имеется относительно немного лизосом и четко выявляется тубулярно - микроворсинчатая система, имеющая важное значение в процессах высвобождения гормона из клетки.
Островки Лангерганса представлены следующими типами клеток: α, β, δ, γ, φ, или PP. α-Клетки составляют 20-25% клеточного состава островков и являются местом образования глюкагона. У человека и морской свинки они располагаются почти равномерно во всей площади островка. Основное количество (75-80%) клеток островка составляют - клетки, которые служат местом синтеза и депонирования инсулина. Эти клетки содержат прямоугольные гранулы, имеющие кристаллический матрикс, окруженный аморфным материалом.
δ-Клетки являются местом образования соматостатина. При электронной микроскопии поджелудочной железы человека в них видны большие круглые секреторные гранулы, которые отличаются от гранул αβ-клеток.
При электронной микроскопии выявляется разновидность δ-клеток, которые содержат гранулы меньшего размера и получили название G-клеток. Считается, что они служат местом образования гастрина и не содержат секреторных гранул, в их цитоплазме содержатся эндоплазматическая сеть и митохондрии. Кроме того, в островках поджелудочной железы выявляются так называемые Е-клетки, содержащие относительно большие непостоянной формы гранулы, которые при исследованиях с использованием электронной микроскопии четко отличаются от секреторных гранул α-, β- и δ-клеток.
В островках поджелудочной железы собак выявляются F-клетки, секреторные гранулы которых имеют различную форму — от округлой до почковидной — и отличаются от секреторных гранул описанных выше клеток.
С помощью электронномикроскопической и иммуноцитохимической методик было показано, что F-клетки являются местом секреции панкреатического полипептида — антагониста холецистокинина. F-клетки
или РР-клетки островков поджелудочной железы человека содержат гранулы меньших размеров, чем гранулы α-, β- и δ-клеток. Эти клетки локализуются по периферии островков Лангерганса, а также выявляются среди экзокринных и эпителиальных клеток протоков поджелудочной железы.
Таким образом, помимо основных 4 типов — α, β, δ и РР клеток в островках поджелудочной железы выявляются клетки, содержащие гастрин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), тиролиберин, соматолиберин. Число этих клеток в островке незначительно, однако при определенных состояниях они могут служить источником образования аденом, секретирующих в избытке перечисленные гормоны. Это приводит к развитию соответствующей характерной патологии (синдром Золлингера-Эллисона, синдром панкреатической холеры, или синдром Вернера-Моррисона, акромегалия).

ОБМЕН ГЛЮКОЗЫ У ЗДОРОВОГО ЧЕЛОВЕКА.
Сложный механизм регуляции поддерживает уровень глюкозы в крови у здорового человека в пределах от 50 до 150 мг/ду (2,7—8,3 ммоль/л). Не только в покое, но и в крайних физиологических условиях, сопровождающихся высокой потребностью в глюкозе (интенсивная физическая активность, длительное голодание или тяжелые заболевания), тонкое взаимодействие инсулина и глюкагона на печеночном уровне, контролируемое центральными и периферическими нервными механизмами, гормональными и пептидергическими импульсами, обеспечивает достаточное поступление субстрата (глюкозы), прежде всего, в головной мозг. Нейроглюкопения, угрожающая потерей сознания, может быть предотвращена только при содержании глюкозы в артериальной крови не менее 50 мг% (2,7 ммоль/л).
В состоянии покоя печень образует примерно 10 г глюкозы в час, при этом 65—75% этого количества - глюкагонзависимо. Головной мозг утилизирует около 6 г глюкозы в час независимо от инсулина. Если утилизация глюкозы периферическими тканями превышает 4 г в час, то продукция глюкозы печенью благодаря усилению гликогенолиза и глюконеогенеза повышается, чтобы обеспечить головной мозг достаточным количеством глюкозы. Зависимость центральной нервной системы от функции глюкозорегуляторной системы проявляется в централизации кровообращения, например, при геморрагическом шоке, когда вполовину сниженный церебральный кровоток может быть компенсирован лишь повышением содержания глюкозы в артериальной крови в два раза.
Однако и слишком высокие цифры глюкозы крови, сохраняющиеся длительное время, могут отрицательно повлиять на организм. Стойкая гипергликемия ведет к гликозилированию белков, одним из примеров которых является гликированный (старое номенклатурное название -гликозилированный) гемоглобин (HbA1). Изменение структуры и функции вследствие гликозилирования может наблюдаться не только у молекулы гемоглобина, но и ферментов, рецепторов, структурных белков мембран, транспортных молекул, ДНК, липопротеинов, коллагена. Так, например, возникновение катаракты объясняется гликозилированием белков хрусталика глаза.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ.

Сахарный диабет - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается с повреждением, дисфункцией и развитием недостаточности различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.
(Определение ВОЗ 1999 г.)

В развитии диабета участвуют несколько патогенетических процессов: от аутоиммунного повреждения клеток поджелудочной железы с развитием в последующем абсолютного дефицита инсулина до нарушений, вызывающих развитие периферической резистентности к действию инсулина. Основой нарушений метаболизма углеводов, жиров и белков при диабете является недостаточность действия инсулина в тканях-мишенях. Недостаток действия инсулина — результат неадекватной секреции инсулина и/или сниженного тканевого ответа на инсулин. Нарушение секреции инсулина и дефекты его действия часто сосуществуют у одного и того же больного, и порой неясно, какое нарушение является первичной причиной гипергликемии
Сахарный диабет распространен во всех странах мира и по прогнозам ВОЗ в мире к 2025 году будет насчитываться более 300 млн. больных диабетом. В промышленно развитых странах Америки и Европы распространенность сахарного диабета составляет 5-6% и имеет тенденцию к дальнейшему повышению, особенно в возрастных группах старше 40 лет

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ. ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА.
Первый препарат инсулина.
Впервые препарат инсулина был получен в лаборатории профессора Маклеода в Торонто в 1921 г. В экспериментальной работе принимали участие канадский хирург Ф. Бантинг и Коллип, а также студент 4-го курса Чарльз Бест. Чарльзу Бесту, так же как и Полю Лангергансу было 22 года. Интересно, что в экспериментальных работах вместо Беста мог участвовать другой студент - Нобл, но незадолго до начала работ Бест и Нобл разрешили этот вопрос путем жребия, и выиграл Бест.
После присуждения Нобелевской премии между Маклеодом и Бантингом возникли разногласия в отношении приоритета открытия препарата. По сохранившимся записям известно, что Бантинг отказался посетить собрание в честь Маклеода и пожелал, чтобы его место осталось пустым. Это поступок позднее был назван некоторыми авторами "синдромом Бантинга".
После этого скандала профессор Маклеод был вынужден покинуть Торонто в 1928 году и вернуться в Абердин в Шотландию, где он умер через семь лет. Все оставшиеся годы он хранил обиду на Бантинга.
Фред Бантинг погиб в авиационной катастрофе 20 февраля 1941 года, в Ньюфаундленде по пути в Англию для участия в военных действиях. Бест и Коллип, принимавшие участие в открытии инсулина, не получили заслуженного признания соответственно своим заслугам. Чарльз Бест умер в 1978 году.
Начало применения инсулина.
14 января 1922 г. в Торонто, после предварительных опытов, которые Бантинг и Бест провели на панкреатэктомированных собаках, была предпринята попытка лечения больного диабетом с помощью "препарата инсулина". Этим больным стал 13-летний Леонард Томпсон, который уже 2 года страдал диабетом 1 типа. Однако попытка была неудачной. Были отмечены токсические эффекты и абсцессы, вызванные введением первых экстрактов, поскольку они были недостаточно очищенными; лишь две последующие подкожные инъекции качественно улучшенного препарата 23 января 1922 г. принесли долгожданный успех: за 24 часа сахар крови снизился с 520 до 120 мг% (28,9—6,7 ммоль/л). Так была доказана эффективность "раствора инсулина". Леонарду Томпсону вводили 85 единиц инсулина в сутки. Он прожил 13 лет и умер от бронхопневмонии, осложненной кетоацидозом.
Тедди Райдер был также одним из тех, кто первым получил инсулин. Тед Райдер заболел сахарным диабетом в возрасте 4 лет. Его родители услышали об открытии инсулина и в 1922 году переехали из Нью Джерси в Торонто. Райдер получал инсулин в течение всей жизни. Он прожил
более 70 лет на этом лечении и умер в возрасте 76 лет в 1992 году от сердечной недостаточности. Он был последним в списке лиц, которым впервые был назначен инсулин.
Весной 1923 г. вышел 400-страничный номер "Journal of Metabolic Research", содержавший 10 статей о первом опыте североамериканских исследователей по клиническому применению инсулина. Полное признание инсулинотерапия получила только тогда, когда стало ясно, что ее применение может спасти жизни многим пациентам.
В России препараты инсулина были применены при сахарном диабете в 1926 году. Профессор М.П. Кончаловский, писал: "Благодаря любезности проф. В.Д.Шервинского, мы получили для испытания первую порцию русского инсулина, приготовленного в институте экспериментальной эндокринологии НКЗ в Москве. Первые наши наблюдения дают право сказать, что этот инсулин во всех отношениях не уступает лучшим препаратам".
В первые годы инсулинотерапии приходилось сталкиваться с многочисленными трудностями, которые сегодня представляют лишь исторический интерес. Так, например, вначале большой проблемой были получение и стандартизация препаратов инсулина. Нерешенными вопросами в середине 20-х годов оставались и техника введения инсулина, и изменение дозы в зависимости от приема пищи, и систематический контроль за действием инсулина, и вопрос о том, насколько самостоятельным может и
должен быть больной при проведении лечения. Последовательность и целеустремленность, с которыми решались эти проблемы, были весьма неодинаковыми. Например, в Японии лишь в 1981 году больным было официально разрешено самостоятельно делать себе уколы инсулина.
Одним из самых замечательных и своеобразных "пионеров" инсулинотерапии был, несомненно, Эллиот Проктор Джослин.
Уже в 1924 г. он предложил схему изменения мест введения инсулина и даже указал при этом на отличия в кинетике его всасывания из различных участков тела. Вступив в спор со своими современниками, Джослин разработал схему начала инсулинотерапии, которая заключалась во введении небольших доз инсулина короткого действия перед тремя основными приемами пищи. Особое значение в этой схеме Джослин придавал тому, чтобы перед каждой инъекцией больные определяли содержание сахара в моче для последующего выбора необходимой дозы инсулина. Одним из первых правил инсулинотерапии Джослин считал адаптацию дозы инсулина на основании измерений сахара в моче, проводимых несколько раз в сутки.
Он оказался особенно дальновидным и в отношении целей инсулинотерапии: в отличие от многих своих современников и даже врачей более поздних поколений, Джослин с самого начала стремился добиться компенсации заболевания с аглюкозурией. В то время как в других центрах для начала инсулинотерапии обычно практиковали госпитализацию больных на несколько недель, Джослин еще на заре инсулиновой эры делал основной упор на кратковременную госпитализацию. Он даже пропагандировал и проводил первичную инсулинотерапию исключительно амбулаторно. Особая заслуга Джослина в том, что он интенсивно занимался обучением больных, вспомогательного персонала и врачей. Уже в 1925 г. им были организованы курсы обучения больных, где на протяжении четырех дней они учились самому существенному для согласования инсулинотерапии, питания и физической активности — всему тому, что им необходимо было знать для успешного продолжения лечения дома. Уже тогда решающей предпосылкой эффективности лечения был ежедневный самоконтроль обмена веществ, проводимый больным. Очень важная роль в этой системе отводилась медицинской сестре. Так, в 1924 году Джослин писал: "Диабет — болезнь преимущественно для сестер".
В конце 30-х годов из-за появления препаратов инсулина продленного действия инсулинотерапия существенно изменилась. Основным смыслом введения этих препаратов было уменьшение числа ежедневных инъекций инсулина.
Больных диабетом, которые прежде вводили инсулин короткого действия 3—4 раза в сутки, переводили на единственную инъекцию инсулина продленного действия. Лечение исключительно инсулином продленного действия было намного менее физиологичным, чем применявшееся до того многоразовое ежедневное введение инсулина короткого действия.
Существуют свидетельства того, что до появления инсулина продленного действия больные диабетом, в целом, были компенсированы намного лучше и имели меньше осложнений, чем после.
Инсулинотерапия только продленным инсулином приводила к постояной гиперинсулинемии, плохо информированные о своем заболевании больные были не в состоянии в случае необходимости изменить дозу; продолжительность стационарного лечения оказалась слишком большой, и в результате всего этого основная цель лечения, а именно — длительная, стабильная хорошая компенсация обмена веществ достигалась редко.

Краткая история диабетологии.
 

1899 г. Меринг Минковский Показали, что удаление поджелудочной железы у собак приводит к развитию клинической картины сахарного диабета.
1921 г. Бантинг (Banting F.G.) 1891-1941 Бест (Best СН.) 1899-1978 Кафедра проф. Маклеода (McLeod J.J.R.) 1876-1935 Выделили инсулин из ПЖЖ теленка. Введение препарата панкреатэктомированной собаке с клиническими проявлениями СД привело к нормализации уровня гликемии Дж. Маклеод и Ф.Бантинг- Нобелевская премия по медицине, 1923 г.
1922 г. Джоспин (Joslin E.P.) 1869-1962 Штольте (Stolte К.) 1880-1951 С успехом применил первые препараты инсулина в клинической практике. Считается пионером клинической инсулинотерапии, а вместе со Штольте родоначальником интенсифицированной инсулинотерапии.
1924 г. Фальта (Falta W.) 1875-1950 Впервые сообщил о феномене инсулино-резистентности, связав его не с недостаточностью островкового аппарата, а с метаболическими нарушениями.
1924г. Хоссе (Houssay B.A.) 1887-1971 Установил диабетогенное влияние экстрактов передней доли гипофиза.
1926г. Абель (Abel J.J.) 1857-1938 Получил кристаллическую форму инсулина.
Конец 20-х гг. Начало клинического изучения препарата из группы бигуанидов синталина.
1928г. Депиш (Depisch F.) 1894-1963 Предположил, что возникновение СД связано с образованием антител, нейтрализующих инсулин.
1936 г. Киммелстил (Kimmelstiel P.) 1900-1970 Уильсон (Wilson С.) Р. 1906 Классическое описание поражения почек при длительном течении СД.
1940 г. фон Мейенбург (von Meyenburg H.) Впервые описал инсулит - лимфоцитарную инфильтрацию панкреатических островков при ювенильном СД.
1940-е гг. Разработка НПХ-инсулина (нейтральный протамин Хагедорна).
1942 г. Жанбон (Janbon M.) Первое сообщение о сахароснижающем действии производных сульфонилмочевины.
1950-е гг. Разработка инсулинов типа Ленте.
1955г. Сенгер (Sanger F.) Р. 1918 Установил структуру инсулина различных видов животных. Нобелевская премия по химии, 1958 г.
1956г. Создание пероральных антидиабетических лекарственных форм открывает новую эпоху в лечении сахарного диабета. Исследования, проводимые компаниями Hoechst (в настоящее время - компания Авентис) и Boeringer Ingelheim завершаются синтезом препаратов сульфонилмочевины первого поколения: Invenol® Hoechst (карбутамид) и, вскоре, Rastinon® Hoechst (талбутамид). Отныне огромное число больных сахарным диабетом были освобождены от своей зависимости от инъекций инсулина.
1959г. Берсон (Berson S.A.) Ялоу (Yalow R.S.) Р. 1921 Разработан радиоиммунный метод определения инсулина в сыворотке. Ялоу Р.С. — Нобелевская премия по медицине, 1977г.
1964г. Катсояни (Katsoyanis P.) Р. 1924 Химический синтез инсулина.
1960-е гг. Выполнены первые исследования по фармакокинетике инсулина. Описана внутрииндивидуальная вариабельность абсорбции.
1964 г. Симпсон (Simpson N.E.) Выдвинул генетическую теорию этиологии СД.
1966 г. Синтезированы сульфаниламиды второй генерации (глибенкламид).
1967 г. Стейнер (Steiner D.F.) Открытие проинсулина и его структуры.
1970 г. Унгер (linger R.H.) Показал большое значение гиперсекреции глюкагона в патогенезе СД. Разработал бигормональную теорию СД.
1970 г. Тейлор (Tailor K.W.) Сформулировал вирусную теорию патогенеза СД-1.
1970-е гг. Получение и внедрение высокоочищенных препаратов инсулина. Предложен режим длительной подкожной инфузии при помощи дозатора инсулина. В результате широкого использования самоконтроля гликемии больными была выявлена большая распространенность неудовлетворительной компенсации заболевания на фоне традиционной инсулинотерапии (с использованием инсулинов сверхдлительного действия при минимальном количестве инъекций). Пересмотр принципов инсулинотерапии привел к разработке базисно-болюсной концепции и интенсифицированной инсулинотерапии. Появление методов определения гликированного гемоглобина. Показано, что эндогенная гиперинсулинемия является потенциальным фактором риска сердечно-сосудистых заболевании.
1972г. Инсулин синтезирован в России под руководством Н.А. Юдаева
1977-78 гг. Расшифровка структуры гена инсулина. Экспрессия гена инсулина человека в бактерии с целью получения препаратов инсулина человека. Разработка методик подсадки островков ПЖЖ больным СД.
1980-е гг. 1990-е гг. Использование рекомбинантной ДНК-технологии для производства человеческого инсулина в промышленных масштабах. Появление инсулиновых шприц-ручек. Разработка аппаратов, программировано дозирующих введение инсулина.

ИНСУЛИН.
Инсулин — единственный гормон, снижающий уровень сахара в крови. Помимо стимуляции поглощения и утилизации глюкозы в важнейших инсулинзависимых тканях (мышечной и жировой), он обладает противоположным глюкагону действием на печень, угнетая в ней образование глюкозы и кетоновых тел. Кроме того, вследствие особого типа кровообращения в островках Лангерганса поджелудочной железы, инсулин может непосредственно угнетать секрецию глюкагона альфа-клетками, независимо от уровня глюкозы крови — точно так же, как это делает соматостатин.
Инсулин — полипептид с молекулярной массой около 5750, состоящий из 51 аминокислоты. Он имеет две цепочки - А и В, связанные друг с другом посредством двух дисульфидных мостиков. Как белковой молекуле, инсулину свойственна сложная первичная, вторичная и третичная структура; отдельные участки белковой молекулы обладают специфической иммунологической и биологической активностью. (Рис.1).

Рис. 1 - Структура человеческого инсулина

Инсулин подвержен специфическому и, прежде всего, неспецифическому расщеплению протеазами, поэтому после перорального введения он быстро разрушается в желудочно-кишечном тракте.
Предшественником инсулина является проинсулин, в котором обе инсулиновые цепочки снаружи от дисульфидных мостиков скреплены еще молекулой соединительного пептида (С-пептида) (Рис.2).

Рис. 2 - Модель биосинтеза инсулина


ВИДЫ ПРЕПАРАТОВ ИНСУЛИНА. ПУТИ ИХ ПРОИЗВОДСТВА.
Инсулин свиньи и быка (крупного рогатого скота) отличается от инсулина человека по аминокислотному составу.
Бычий инсулин отличается по аминокислотам в трех положениях, а свиной — в одном положении (положение 30 в цепи В).
Поэтому неудивительно, что при лечении бычьим инсулином с побочными иммунологическими реакциями приходится сталкиваться гораздо чаще, чем при терапии свиным или человеческим инсулином. Эти реакции выражаются в развитии иммунологической инсулинорезистентности и аллергии к инсулину.
Несмотря на эти явные недостатки инсулина крупного рогатого скота по сравнению со свиным, препараты бычьего инсулина все еще широко используются во всем мире для лечения большого количества больных, прежде всего, в развивающихся странах. Это объясняется тем, что благодаря большему количеству сырья (поджелудочных желез телят) производство бычьего инсулина обходится значительно дешевле, чем свиного.
И все же недостатки бычьего инсулина в иммунологическом плане столь очевидны, что эти препараты ни в коем случае не рекомендуется применять для лечения больных впервые выявленным сахарным диабетом или для кратковременной инсулинотерапии, например, в предоперационном периоде, даже у пожилых больных. Новейшие исследования показали, что отрицательные качества бычьего инсулина сохраняются и при использовании его в смеси со свиным, поэтому смешанные (свиной + бычий) инсулины также не стоит использовать для терапии больных впервые выявленным диабетом.
Важным шагом в производстве препаратов инсулина стало получение инсулина человека.
В принципе, человеческий инсулин можно производить четырьмя способами:
1) полным химическим синтезом,
2) экстракцией из поджелудочных желез человека,
3) полусинтетическим,
4) биосинтетическим.
Первые 2 способа не подходят из-за неэкономичности:
недостаточной разработанности первого способа (1) и недостатка сырья (поджелудочных желез человека) для массового производства вторым способом (2).
Препараты инсулина человека, применяющиеся для лечения в настоящее время, получают либо полусинтетическим методом с помощью ферментно-химической замены В-30-аминокислоты аланина в свином инсулине на треонин, либо биосинтетическим способом по генно-инженерной технологии (Рис. 3).

Плазмида: молекула кольцевой ДНК извлекается из клетки

Энзиматическая рестрикция:
плазмида вскрывается с помощью специального фермента

Чужеродная ДНК: ДНК
кодирующая требуемый белок, например, предшественник человеческого инсулина, вводится в открытую плазмиду.

Рекомбинация: плазмида закрывается с помощью другого специального фермента

Внедрение в клетку хозяина:
рекомбинированные плазмиды имплантируются в клетку хозяина - дрожжевую клетку

Рост клетки: клетка хозяина делится на две новые клетки, идентичные исходной. Имплантированная ДНК «заставляет» клетки продуцировать требуемый белок

Оба метода позволяют получить человеческий инсулин высокой степени очистки. Это доказано многочисленными дорогими и высокочувствительными аналитическими методами.
Полусинтетический метод имеет то преимущество, что для получения исходного вещества, то есть свиного инсулина, можно прибегнуть к давно и хорошо известным, усовершенствованным способам изготовления и очистки. Теоретически к "загрязнению" конечного продукта ведет лишь попадание в него остатков ферментов или побочных продуктов полусинтеза, возникающих в процессе энзиматической замены одной аминокислоты. Однако появлению таких вторичных примесей в препарате инсулина можно воспрепятствовать соответствующим контролем качества. Недостаток полусинтетического метода заключается в постоянной зависимости производства от исходного сырья — свиного инсулина.
Для биосинтетического производства человеческого инсулина были предложены различные способы. Необходимый геномный материал переносят в микроогранизмы, которые начинают синтезировать предшественников инсулина. Чаще всего применяют один из двух следующих способов:
• раздельный синтез А - и В - цепи инсулина и последующее соединение двух цепей
• синтез проинсулина или предшественников инсулина различного состава, из которых затем ферментным способом получают инсулин. В настоящее время все фирмы используют именно второй метод.
Основной проблемой биосинтетического метода получения человеческого инсулина является абсолютное очищение конечного продукта от малейших примесей кишечной палочки или дрожжей, которые, синтезировали инсулиновые цепочки. Был разработан новый метод контроля качества, на основании которого можно утверждать, что биосинтетически получаемый инсулин человека в настоящее время полностью свободен от каких-либо побочных примесей.
Таким образом, что касается чистоты современных препаратов инсулина человека, следует признать, что она отвечает самым высоким требованиям. Каких-либо нежелательных побочных действий, зависящих от примесей, эти препараты инсулина не имеют.
Иммунологические исследования больных, которые либо с самого начала получали человеческий инсулин, либо были переведены на него в процессе лечения, показали, что при подкожном введении инсулина человека в организме образуются циркулирующие антитела к инсулину. Это явление, поначалу весьма удивившее медиков, связывают именно с тем, что препарат вводится подкожно, при этом происходит энзиматическое разрушение инсулина в месте инъекции. В любом случае, проявления и степень иммунной реакции при лечении человеческиминсулином весьма незначительны. Как при лечении впервые выявленных больных, так и при переводе с других препаратов инсулин человека выгодно отличается от бычьего. Важно отметить, что использование методов генной инженерии для получения препаратов инсулина человека позволило решить вопрос животного сырья, поскольку подсчитано, что 10 литров культуры Е. coli производит столько же инсулина, сколько можно экстрагировать из поджелудочных желез миллионного стада свиней.
На сегодняшний день выпуск и применение инсулинов животного происхождения в развитых странах мира практически прекращены. Общественными разрешительными организациями и комитетами по биоэтике запрещены ксенотрансплантации, то есть пересадки органов от животных к человеку, равно как и приготовление лекарств из органов животных. Сейчас все больше накапливается фактов о том, что через субстанции из органов животных человеку передаются болезни, в частности вирусные. Поэтому препаратом выбора для больных диабетом, получающих йнсулинотерапию, является рекомбинантный человеческий инсулин. Далее, говоря о человеческом инсулине, мы имеем в виду только рекомбинантный человеческий инсулин.

ВЕЩЕСТВА, ДОБАВЛЯЕМЫЕ К ИНСУЛИНУ.
Добавки к инсулину вносят по следующим причинам:
• для удлинения действия инсулина
• для дезинфекции
• для кристаллизации и придания препарату буферных свойств.
Удлинение действия инсулина.
Уже вскоре после введения инсулина в терапевтическую практику пробовали увеличить длительность его действия внесением различных добавок. Первые попытки, например с гуммиарабиком, лецитином, масляными суспензиями холестерином, провалились. Лишь в 1936 г. Хагедорну удалось создать протамин-инсулин как вещество с щелочными свойствами. Протамин уменьшает растворимость инсулина при нейтральном рН. Инсулин продленного действия должен был помочь больным реже — по возможности, всего один раз в сутки — делать инъекции, чем это было при использовании только инсулина короткого действия.
Протамин как вещество, удлиняющее действие инсулина.
Протамин — белок со щелочными свойствами, который получали из молок лососевых рыб во время нереста. Имеется всего несколько сообщений об аллергических реакциях на этот белок. Правда, считать протамин веществом, применение которого не составляет совсем никакой проблемы, нельзя. В отдельных редких случаях регулярное подкожное введение
протамина (например, в составе НПХ-инсулина) может вызвать своего рода иммунизацию с образованием против него гуморальных антител типа IgE.
Протамин-цинк-инсулин (ПЦИ).
Первым препаратом инсулина продленного действия, стабильным в нейтральном растворе, был протамин-цинк-инсулин. Цинк, в небольшом количестве добавленный к протамин-инсулину, позволяет получить стабильный нейтральный препарат с длительностью действия до 72 часов. Его нельзя смешивать в одном шприце с инсулином короткого действия (который в этом случае связывается с избытком протамина). В настоящее время в России не выпускается
НПХ-инсулин (НПХ — нейтральный протамин Хагедорна).
Этот инсулин (латинское обозначение — NPH) был создан в 1936 г. Хагедорном. В отличие от протамин—цинк-инсулина, НПХ-инсулин содержит инсулин и протамин в изофанных, то есть в равных, количествах, при которых нет избытка ни инсулина, ни протамина (поэтому другое его название изофан-инсулин).
Чтобы при нейтральном рН протамин мог образовывать кристаллы инсулина, необходимо добавить небольшое количество цинка, фенола и/или крезола. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера.
НПХ-инсулин можно стабильно смешивать с инсулином короткого действия. В соответствии с этим, существуют различные препараты, которые содержат смесь инсулина короткого действия и НПХ-инсулина. Постоянно создаются новые комбинации этих смесей в соотношениях от 10%:90 % до 50%:50%; однако на самом деле нужными являются лишь очень немногие из них. Ведь в любом случае стабильную смесь инсулина короткого действия и НПХ может сделать и сам больной (или врач).
Не исключено, что для создания изофан-инсулина из инсулина различного происхождения необходимы неодинаковые пропорции инсулина и протамина. Так, при клиническом применении человеческого НПХ-инсулина была выявлена значительно меньшая продолжительность действия, чем при использовании свиного НПХ-инсулина.
Инсулин-цинк-суспензии.
Первым препаратом, основанным на этом принципе замедления действия, был инсулин Ленте (Lente). Его разработка стала возможной после того, как было обнаружено, что добавление небольших количеств цинка при нейтральном рН удлиняет действие инсулина. Буферные свойства раствору придают не с помощью фосфатного (как в случае с протамин-инсулином), а с помощью других буферов, например, ацетатного.
Дезинфицирующие вещества и консерванты.
В целом, добавлять дезинфицирующие вещества к инсулину
необходимо. Дезинфицирующим действием обладают некоторые из субстанций, которые и без того необходимо вносить в препарат по фармако-технологическим соображениям. Так, например, в НПХ уже содержатся фенол и крезол. Оба вещества обладают неприятным запахом. Метилпарабен, напротив, не имеет никакого запаха.
Все дезинфицирующие вещества в тех концентрациях, в которых они присутствуют в препаратах инсулина, не оказывают на здоровье никакого вредного влияния. В инсулин-цинк-суспензии нельзя добавлять фенол, изменяющий физические свойства частиц инсулина, поэтому данные препараты содержат метилпарабен. Ионы цинка, содержащиеся в этих препаратах, оказывают также антимикробное действие.
Несмотря на многократное введение иглы во флакон с инсулином, такая многоступенчатая антибактериальная защита предотвращает осложнения, которые могли бы возникнуть из-за бактериального обсеменения.
Вещества, необходимые для кристаллизации и придания буферных свойств.
Для перевода инсулина в кристаллическое состояние в инсулин-цинк-суспензии необходимо добавлять NaCI.
НПХ-инсулины содержат глицерин. В практическом отношении важно, что некоторые инсулины в качестве буферного вещества содержат фосфаты (например, инсулины фирмы Нордиск). Фосфатсодержащий инсулин никогда не смешивают с инсулин-цинк-суспензиями. Иначе выпадает осадок фосфата цинка, который непредсказуемым образом укорачивает продолжительность действия цинк-инсулина.

КОНЦЕНТРАЦИИ ИНСУЛИНА.
Первые препараты инсулина содержали лишь 1 единицу инсулина в миллилитре. Позже появились препараты с более высокой концентрацией.
В большинстве препаратов инсулина, использующихся в России, содержится 40 единиц и 100 ед. инсулина в миллилитре (U-40, U-100).
Во многих западных странах применяется инсулин, содержащий 100 единиц в миллилитре (U-100). В Великобритании с 1983 г. имеется лишь U-100-инсулин; в 1988/1989 г. на такой инсулин полностью перешла и Швейцария.
Целесообразность перехода к U-100-инсулину у нас в стране диктуется тем, что часть больных стала пользоваться инъекторами инсулина ("шприц-ручками"), в которых применяются специальные патроны ("пенфиллы") с инсулином U-100.
В различных работах есть указания на то, что скорость всасывания подкожно введенного инсулина короткого действия в кровоток
замедляется при повышении концентрации препарата. Однако, похоже на то, что существенной разницы между U-40- и U-100-инсулином в этом отношении нет.
Препараты инсулина выпускаются в специальных флаконах, которые нельзя замораживать. Хранить их в течение длительного времени следует в холодильнике при температуре +2 - +8°. При поездках запас инсулина не следует класть в багаж, поскольку температура в багажной камере достигает -50°. Инсулин следует перевозить в ручной клади.
Флаконы, используемые больными в настоящее время, хранят при комнатной температуре. Инсулины, используемые в шприцах-ручках, термостабильны и не теряют своих свойств при температуре до 37°. Срок годности препаратов инсулина обычно 2 года. Используемый в данный момент флакон инсулина может храниться при комнатной температуре в течение 30 дней.
В большинстве стран мира начат перевод больных на инсулины с концетрацией 100 ME в 1 мл.

ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА РАЗЛИЧНОЙ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ.
Многочисленные препарата инсулина различаются по длительности действия, степени очистки, источнику получения, концентрации, величине рН.
Препараты инсулина могут быть короткого действия, средней продолжительности и длительного действия. (Рис. 4)

Рис. 4 - Профили действия препаратов инсулина

Начало действия препаратов первой группы - через 15-25 минут после введения, 'пик' - через 2-3 часа, продолжительность действия обычно не превышает 6 часов. К препаратам короткого действия относятся: Инсуман Рапид (компания Авентис), Актрапид НМ (компания Ново Нордиск), Хумулин Р (компания Лилли) и другие.
Препараты короткого действия - прозрачные, препараты пролонгированного действия - мутные (суспензии).
Начало действия препаратов средней продолжительности - через 2-4 часа после введения, максимум действия через 6-8 часов, продолжительность, как правило — 12-14 часов. К препаратам данной группы относятся Инсуман Базал (Авентис), Хумулин Н (Лилли), Монотард НМ и Протафан НМ (Ново Нордиск). Ранее к этой группе относили инсулин «Семиленте» и «Семилонг», однако их истинная продолжительность действия слишком коротка - менее 10 часов. Они сняты с производства. К группе препаратов средней продолжительности действия относится аналог инсулина человека — Детемир. Для достижения пролонгиров действия к молекуле инсулина присоединены
неэстерифицированные жирные кислоты, которые связываются с альбумином в подкожной клетке. Благодаря этому задерживается всасывание малекулы и увеличивается длительность её действия.
К препаратам длительного действия относятся Ультраленте МС (Ново Нордиск), Ультратард НМ (Ново Нордиск), Хумулин ультраленте (Лилли). Начало их действия - через 4-5 часов после введения, продолжительность — 24-36 часов. Инсулин гларгин (Лантус) — первый длительно действующий аналог инсулина. Начало действия в среднем через час, средняя продолжительность действия 24 часа, максимальная - 29. Лантус зарегистрирован для применения у пациентов с сахарным диабетом, требующим лечения инсулином, у взрослых, подростков и детей старше 6 лет. Так как разные фирмы применяют различные консерванты и другие обязательные компоненты в препаратах инсулина, рекомендуется одновременно использовать препараты короткого и длительного действия одной и той же фирмы.

СТРАТЕГИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ.
Как уже было сказано выше, инсулин выделяется бета - клетками как в голодном состоянии, так и по требованию, после приема пищи, в количествах, зависящих от ее состава. У здорового человека секреция инсулина может быть измерена с помощью определения С-пептида, поскольку он выделяется бета - клеткой эквимолярно к инсулину и не задерживается печенью. У здорового человека в сутки вырабатывается от 23 до 60 ед. инсулина, что составляет от 0,6 до 1,0 Ед/кг массы тела. Эта секреция подразделяется на базальную (базисную) и пищевую (болюсную). Базисная секреция инсулина рассчитывается в пределах приблизительно до 1,0 ед/час, что составляет 24 ед в сутки. Стимулированная пищей секреция инсулина составляет от 1,0 до 1,5 ед инсулина на каждые 10 - 12 г углеводов (1ХЕ). Известно также, что потребность в инсулине выше утром и чувствительность к нему возрастает в вечернее время. Все эти моменты имеют существенное значение для врача, поскольку задача современной инсулинотерапии заключается в том, чтобы имитировать с помощью препаратов инсулина разной длительности собственную секрецию инсулина. Этот вид инсулинотерапии получил название базис-болюсный принцип инсулинотерапии. Он положен в основу интенсифицированной инсулинотерапии и применения дозаторов инсулина. Стимуляторами секреции инсулина у здорового человека являются помимо глюкозы аминокислоты и белки.
Факторов, влияющих на скорость всасывания введенного инсулина, много.

Наиболее важными из них являются следующие:
1. Физическое состояние препарата (температура, растворимость)
2. Увеличение объема вводимого препарата
3. Область введения (наиболее быстро инсулин всасывается из области живота, несколько хуже из области плеча и бедра).
4. Физическая нагрузка.
5. Состояние стресса.

Показаниями для назначения инсулинотерапии при сахарном диабете являются следующие:
- Сахарный диабет 1 типа
- Кетоацидоз различной степени тяжести
- Комы (кетоацидотическая, лактатацидотическая, гиперосмолярная)
- Тяжелые инфекции, особенно гнойные, у больных сахарным диабетом.
- Хронические рецидивирующие заболевания в стадии обострения (туберкулез, панкреатит, пиелонефрит и др.) у больных сахарным диабетом.
- Тяжелые микроангиопатии (с нарушением функции органа)
- Резистентность к пероральным сахароснижающим препаратам при сахарном диабете 2 типа.
- Панкреатэктомия.
- Острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда (относительное)
- Оперативные вмешательства (относительное).
- Быстрая потеря веса за короткий промежуток времени
- Тяжелая гипертриглицеридемия при некомпенсированном сахарном диабете 2 типа.

РЕЖИМЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
При назначении инсулина могут применяться разные режимы. В настоящее время принято выделять обычную или традиционную и физиологичную или интенсифицированную инсулинотерапию.
Главной особенностью традиционной инсулинотерапии является отсутствие гибкого приспособления дозы вводимого инсулина к уровню гликемии. При этом обычно имеется фиксированная диета и отсутствует самоконтроль глюкозы крови пациентом. Естественно, что результат полученной при этом компенсации неудовлетворительный. Надо отметить, что в этих условиях даже использование базис-болюсного принципа введения инсулина (многократные инъекции) не играют решающей роли.
Интенсифицированная инсулинотерапия включает в себя следующие моменты:
- базис-болюсный принцип инсулинотерапии
- либерализация диеты (планируемое количество хлебных единиц в каждый прием пищи)
- самоконтроль (мониторинг глюкозы крови в течение суток)
Результаты многоцентрового рандомизированного исследования Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) убедительно доказали преимущества интенсифицированной инсулинотерапии при сахарном диабете 1 типа. Так, риск развития диабетической ретинопатии снижался на 76%, нейропатии - на 60%, микроальбуминурии - на 54% и т.д. (Рис. 5).

Хороший контроль гликемии снижает частотуразвития осложнений

Снижение риска при уменьшении уровня А1С (%)

Осложнения сахарного диабета DCCT1,2 (9% -> 7%) Ohkubo3 (9% -> 7%) UKPDS4(8% -> 7%)
Ретинопатия -63% -69% -21%
Нефропатия -54% -70% -34%
Нейропатия -60% - -
Макрососудистые заболевания -41% - -16%

Статистически незначимо
DCCT, Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS,
United Kingdom Prospective Diabetes Study.
1. DCCT Research Group N Engl J Med. 1993;329:977-986.
2. DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.
3. OhkudoYet al. Diabetes Res ClinPract. 1995;28:103-117.
4. UKPDS Group. Lancet. 1998; 352:837-853.
Исследование UKPDS подтвердило:
- Начало нарушения функции бета-клеток предшествует клиническому дебюту диабета на 10 лет
- На момент диагностики диабета уже присутствуют осложнения сахарного диабета
- Эффективность своевременного добавления инсулина к лечению оральными препаратами с целью достижения цели А1с<7,0%
- Неизбежную необходимость использования экзогенного инсулина для контроля гипергликемии у большинства пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Другие исследования продемонстрировали, что:
- Раннее начало инсулинотерапии, и жесткий гликемический контроль могут предохранять функцию бета-клеток и привести к ремиссии вновь выявленного диабета
- Интенсивная инсулинотерапия у больных сахарным диабетом с острым инфарктом миокарда, повышает долгосрочную выживаемость с 11% абсолютного снижения смертности
Кроме того, известен факт, что быстрый перевод пациента из состояния стойкой и длительной декомпенсации в состояние компенсации может вызвать быстрое прогрессирование такого хронического осложнения сахарного диабета, как ретинопатия. В связи с этим большинство авторов рекомендуют приводить больного к состоянию компенсации медленно, при этом уровень гликогемоглобина HbAlc должен снижаться приблизительно на 1% в месяц, отсчитывая от исходного уровня. Это обеспечит лучшую адаптацию больного.
С точки зрения St. Amiel (1993г.), интенсифицированная инсулинотерапия показана в следующих случаях:
- абсолютным показанием является беременность
- относительным - впервые выявленный СД 1 типа; СД с предполагаемой продолжительностью жизни более 10 лет
Проведение интенсифицированной инсулинотерапии считается противопоказанным (из-за риска гипогликемии) при:
- нестабильной пролиферативной ретинопатии
- развивающейся нефропатии
- предполагаемой продолжительности жизни менее 10 лет
- неустойчивом жизненном стиле
- невозможности адекватного самоконтроля
- нежелании больного выполнять рекомендации врача
- наличии тяжелых гипогликемии
- наличии гипогликемии без предвестников
В основе коррекции дозы при проведении базис-болюсной терапии инсулином лежат полученные у здоровых людей данные, что 1 ед. инсулина снижает уровень глюкозы в крови на 2,22 ммоль/л и 12 г углеводов (1ХЕ) повышает его на 2,77 ммоль/л.
Проведение современной инсулинотерапии предусматривает использование инсулинов с разной продолжительностью действия. Для создания базисного уровня инсулина используют инсулины средней продолжительности или продленного действия (примерно 1 ед в час, что в сутки составляет приблизительно 24 - 26 единиц). Для регулирования уровня гликемии после еды используют инсулин короткого действия в дозе 1-1,5 единицы на 1 ХЕ.
Средствами для введения инсулина являются специальные пластиковые инсулиновые шприцы, шприцы-ручки и дозаторы инсулина, обеспечивающие непрерывное введение инсулина.
Обычно инсулин вводится подкожно. Инсулин короткого действия при показаниях может вводиться внутривенно. Введение инсулинов продленного действия внутривенно запрещено.
Подкожное введение инсулина является нефизиологичным, поскольку в норме весь секретируемый инсулин попадает в печень, а затем только 50% поступает к периферическим тканям. При введении подкожно только 10% через печеночную артерию и еще 10% через портальную вену после резорбции введенного препарата попадает в печень, после прохождения по большому кругу кровообращения. Тем не менее этот метод является единственным для проведения постоянной инсулинотерапии.
Инъекции инсулина с помощью различных средств введения подробно описываются в различных практических руководствах, равно как и техника его введения. Во избежание частых ошибок, при использовании инсулиновых пластиковых шприцев обязательно внимательно изучить их маркировку. На инсулиновом шприце обязательно написано, что он пригоден для инсулина с концентрацией 40 или 100 единиц в одном миллилитре (U 40 или U 100 only). Маркировка на шприце должна обязательно совпадать с обозначением концентрации инсулина на флаконе. Если вводить инсулин не тем шприцем, то доза инсулина будет соответственно слишком большой или слишком маленькой. В последние годы наряду с инсулиновыми шприцами большое распространение получили шприцы-ручки (полуавтоматические инъекторы инсулина) - Оптипен Про 1, Новопен-1, Новопен-2, Новопен-3, Оптипен, "ВД"-пен, "Хумапен", концентрация инсулина в баллончиках - 100 ЕД/мл. Емкость баллончика - 1.5 мл и 3 мл. В шприц-ручках применяется инсулин человека - инсуманы, актрапид, хоморап, хомофан, протафан, хумулины. Созданы одноразовые шприц-ручки (без замены пенфиллов), заполненные в заводских условиях, и безыгольныеинъекторы инсулина, в которых инсулин вводится в подкожную клетчатку под высоким давлением.
При использовании рекомбинантного инсулина человека отмечается уменьшение потребности в инсулине, вследствие снижения или исчезновения антител к инсулину в сыворотке крови.
Перевод всех больных на препараты человеческого инсулина имеет принципиальное значение для лечения и профилактики поздних осложнений. Планируется, что в ближайшие годы все пациенты, нуждающиеся в инсулине, будут переведены на человеческие инсулины.
Созданы готовые смеси человеческих инсулинов различного действия, такие как Insuman® Comb 15 (компания Авентис) -содержание инсулина регуляра/НПХ - 15/85; Insuman® Comb 25 -(25/75); Insuman® Comb 30 - (30/70); Insuman® Comb 50 - (50/50). Фирма Ново Нордиск производит препараты инсулина комбинированного действия - Микстард (10/90; 20/80; 30/70; 40/60). За счет применения готовых смесей число ежедневных инъекций уменьшается в 2 раза при сохранении комбинированного введения инсулинов. Снижается также процент ошибки, которые делают больные при наборе инсулина в один шприц.
Дозаторы инсулина на сегодняшний день используются относительно редко. Проведенными исследованиями доказано, что введение инсулина с помощью дозатора не имеет преимуществ по сравнению с использованием для интенсифицированной инсулинотерапии шприцев-ручек. В дозаторах инсулина используют только инсулин короткого действия.

ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
К осложнениям, вызываемым введением инсулина, относятся гипогликемия, аллергические реакции, инсулинорезистентность, постинъекционные инсулиновые липодистрофии и инсулиновые отеки. Единого определения гипогликемии не существует.
Гипогликемия - (у человека без сахарного диабета) - снижение уровня глюкозы в крови ниже 2,8 ммоль/л при одновременном наличии клинической симптоматики гипогликемии или <2,2 ммоль/л вне зависимости от наличия симптоматики. К больному СД это определение не всегда применимо. Некоторые больные, имеющие вегетативную нейропатию, не ощущают снижение гликемии даже до уровня <2 ммоль/л, другие, длительно декомпенсированные, чувствуют симптомы гипогликемии при уровне глюкозы >4-5 ммоль/л. Симптомы гипогликемии являются, с одной стороны, проявлением гормональной контррегуляции, а с другой - непосредственными признаками недостаточного снабжения головного мозга глюкозой: потливость, внутреннее беспокойство, тахикардия, чувство голода, головные боли, нарушение способности к концентрации, нарушение зрения (двоение, мелькание перед глазами), агрессивность, парестезии губ и языка, слабость, снижение реакции.
Симптомы гипогликемии очень индивидуальны. Разная скорость падения уровня глюкозы в крови сопровождается совершенно разным набором и последовательностью возникновения симптомов гипогликемии. Больной сахарным диабетом должен быть хорошо информирован о симптомах гипогликемии и о мерах по ее предотвращению и купированию. При этом необходимо помнить, что ощущения гипогликемии и ее предвестников у ряда больных при длительном течении изменяются, а при развитии диабетической нейропатии и энцефалопатии исчезают вовсе. У части больных наблюдается обратная картина. Ощущения, похожие на гипогликемию появляются при достаточно высоком уровне гликемии. Это может быть обусловлено быстрым снижением глюкозы крови с очень высоких цифр до менее высоких. В этих случаях следует больным рекомендовать более частое определение уровня глюкозы в крови.
Патогенез гипогликемии схематически может быть представлен следующим образом: мозговая ткань не имеет запасов гликогена и получает глюкозу в качестве энергетического субстрата только из кровотока. При возникновении гипогликемии развивается гипоксия коры головного мозга, чем можно объяснить ранние симптомы гипогликемии. Затем возбуждение: передается на подкорковые образования и гипофиз, происходит-выброс тропных гормонов, особенно АКТГ, далее происходит стимуляция симпато-адреналовой системы, усиление секреции глюкагона и других контррегуляторных механизмов, что в конечном итоге приводит к усилению гликогенолиза и глюконеогенеза в печени и гипергликемии.
Гипогликемии могут быть легкими и тяжелыми. Легкая - гипогликемия которая купируется самостояткльно приемом углеводов. Тяжелая - гипогликемия с различной степенью нарушения сознания, для выведения из которой требуется постороняя помощь. Легкие и редкие гипогликемии обычно проходят бесследно. Тяжелые или часто повторяющиеся гипогликемии приводят к органическому поражению мозга с развитием гипогликемической энцефалопатии. Тяжелая гипогликемия, сопровождающаяся потерей сознания, называется гипогликемической комой. Продолжительная гипогликемическая кома (более 6 часов, а у истощенных больных менее 4 часов) приводит к гибели коры головного мозга. Поэтому очень важно вовремя распознать гипогликемию и ликвидировать ее последствия. Лечение легкой гипогликемии обычно не вызывает затруднений и проводится самим больным или его родственниками. Оно заключается в приеме легкоусвояемых углеводов - необходимо съесть или выпить углеводы в
количестве 1-2 ХЕ (10-20 г глюкозы). При развитии тяжелой гипогликемии необходимо ввести больному глюкагон внутримышечно или подкожно. В случае его отсутствия ввводят внутривенно до 50 мл 40% раствора глюкозы, а при неодходимости инъекцию повторяют. При необходимости может быть введен внутримышечно 0,1% раствор адреналина.
Частые повторные гипогликемии могут привести к развитию синдрома хронической передозировки инсулина или феномена Сомоджи. У больных СД 1 типа при лечении большими дозами инсулина может наблюдаться ацетонурия и высокий уровень глюкозы натощак. Попытки увеличить дозу инсулина не устраняют гипергликемию. Среднесуточная потребность в инсулине у взрослых составляет 0,6-0,8 ЕД/кг массы тела, у детей - 0,2 -0,4 ЕД/кг. При этом следует помнить, что в период пубертата потребность в инсулине значительно повышается и может превышать 1-2 ЕД/кг массы тела.
Клинические признаки хронической передозировки инсулина следующие:
1. Большая суточная потребность в инсулине (ложная инсулинорезистентность).
2. Лабильное течение заболевания (псевдолабильность).
3. Прибавка веса или стабильный вес при ежедневной высокой глюкозурии.
4. Улучшение показателей углеводного обмена на фоне интеркуррентного заболевания.
5. Ухудшение самочувствия при увеличении дозы.
6. Улучшение самочувствия при снижении дозы.
7. Постоянное чувство голода.
8. Большие колебания в показателях гликемии и глюкозурии в течение суток.
При феномене Сомоджи выявить гипогликемию бывает сложно, поскольку часто она проходит незамеченной в ночное время, а утром натощак мы фиксируем постгипогликемическую гипергликемию. При дальнейшем увеличении дозы инсулина утренняя гипергликемия возрастает еще больше. В этих случаях при подозрении на синдром хронической передозировки инсулина важно детально расспросить больного. Нередко удается выявить эквиваленты ночных гипогликемии в виде ухудшения сна, ночной потливости, кошмарных или гастрономических сновидений, беспокойства, судорог во сне, наличию головной боли и ухудшения зрения при просыпании. При подозрении на феномен Сомоджи необходимо обязательно обнаружить гипогликемию и подтвердить это лабораторно. Для этой цели рекомендуется в течение трех ночей определить уровень гликемии в ранние утренние часы (между 2 и 5
часами утра). Если гипогликемия будет подтверждена, необходимо приступить к постепенному снижению дозы инсулина.
Иммунологически опосредованные осложнения инсулинотерапии в настоящее время встречаются довольно редко, что связано с повышением качества препаратов инсулина, использованием инсулина человека и монокомпонентных свиных инсулинов.
Иммунологически опосредованные защитные реакции в организме человека могут быть направлены как против инсулина, так и против содержащихся в препаратах веществ, замедляющих действие инсулина.
К таким осложнениям инсулинотерапии относятся аллергические реакции на инсулин, инсулинорезистентность, постинъекционные инсулиновые липодистрофии.
В редких случаях связывание инсулина сыворотки циркулирующими антителами становится настолько выраженным, что развивается инсулинорезистентность. Диагноз может быть поставлен, когда суточная доза инсулина превышает 80 и более единиц и имеется лабораторное подтверждение наличия высокого титра антител к инсулину. По характеру течения инсулинорезистентность может быть временной (при наличии декомпенсации, присоединении инфекции, обострении хронических сопутствующих заболеваний, сочетании с другими эндокринными заболеваниями и т.д.) и длительной. При временно действующей причине инсулинорезистентность исчезает с устранением этиологического фактора. Длительная инсулинорезистентность обусловлена, в основном, образованием антител к инсулину. В . случае наличия иммунной инсулинорезистентности, больной должен быть переведен на режим интенсифицированной инсулинотерапии обязательно препаратами инсулина человека. Глюкокортикоидные, антигистаминные препараты в настоящее время для подавления антителообразования не применяют.
Аллергические реакции при введении инсулина бывают местные и общие. К счастью для нас, общие реакции на инсулин в виде отека Квинке, генерализованной крапивницы и т.д. выявляются менее, чем в 0,1% случаев, а при использовании высокоочищенных препаратов инсулина - еще реже.
Однако, в литературе описаны несколько случаев аллергических реакций на инсулин, окончившихся смертью больных. Местные реакции - появление гиперемии, зуда, припухлости в местах введения инсулина -встречаются значительно чаще. Они могут быть обусловлены действием ряда факторов и, прежде всего, ошибками техники введения инсулина. Для подтверждения диагноза аллергии к инсулину необходимо выполнить внутрикожные пробы с разведенным инсулином. При любом подозрении на наличие аллергической реакции больному показан перевод на высокоочищенные препараты человеческого инсулина. В крайне редких
случаях при наличии генерализованной реакции могут быть назначены кортикостероидные препараты.
Постинъекционные инсулиновые липодистрофии также в последние годы встречаются редко, что связано безусловно с использованием высокоочищенных препаратов инсулина. Часто в группу липодистрофии объединяют два различных процесса - атрофии подкожной жировой клетчатки в местах введения инсулина и гипертрофии ее в местах инъекций. Установлено, что атрофия является следствием иммунологического повреждения, поскольку в биоптате подкожной клетчатки, взятом из места липодистрофии, обнаружены иммунные комплексы, лимфоидная инфильтрация, кристаллы инсулина. Кроме этого, имеется большое сходство в развитии инсулиновой липодистрофии с классическим аллергическим феноменом Артюса, когда после введения лошадиной сыворотки кролику развивался некроз подкожной жировой клетчатки. По морфологическим признакам в участках липодистрофии найдены те же элементы, что и при феномене Артюса. Гипертрофическая форма липодистрофии или липодистрофии + ткань, обусловлены местным анаболическим действием самого инсулина. Развивается эта форма как следствие нарушения техники введения инсулина, когда последующие инъекции делаются в одно и то же место. Для того, чтобы избежать развития липодистрофии необходимо использовать высокоочищенные препараты желательно человеческого инсулина и тщательно контролировать технику инъекций, особенно чередование мест введения. Как показывает опыт, при этом липодистрофии постепенно подвергаются обратному развитию. Делать инъекции в места липодистрофии не рекомендуется, поскольку всасывание инсулина и его сахароснижающее действие могут нарушаться.
Такие осложнения инсулинотерапии, как аллергия, инсулинорезистентность и липодистрофии, являются следствием использования инсулинов животного происхождения. Главным средством лечения и профилактики в этих случаях является использование только препаратов человеческого инсулина.
Непонятный и довольно редко встречающийся феномен, наблюдающийся в начале инсулинотерапии или при переходе с небольшой дозы инсулина на большую, адекватную - это инсулиновые отеки. Обычно они проходят спонтанно, без применения мочегонных препаратов через несколько недель или месяцев. Редко такие отеки бывают чрезмерными, хотя в литературе подобные наблюдения описаны и в этих случаях была необходимость в быстрой дегидратации при накоплении транссудата в перикарде, плевральной полости и развитии асцита. Причина отеков не ясна; не исключено участие иммунологических реакций. Другая гипотезапроисхождения инсулиновых отеков предполагает, что инсулин увеличивает реабсорбцию натрия в канальцах почек, тем самым задерживая в организме воду. Возможно, инсулиновые отеки играют патофизиологическую роль в транзиторных нарушениях рефракции, которые наблюдаются в начале инсулинотерапии. Осмотические процессы приводят к изменению степени набухания хрусталика, и у больного возникает временная гиперметропия и затруднения при чтении. Это явление может сохраняться в течение нескольких недель и не требует лечения. Больные должны знать о такой возможности и не обращаться в этот момент к окулисту для подбора очков.

АНАЛОГИ ИНСУЛИНА
Наиболее перспективными в плане проведения интенсифицированной инсулинотерапии являются новые препараты инсулина - аналоги инсулина. Специально синтезированные полипептиды, имеющие биологическую активность инсулина и обладающие рядом других заданных свойств. Уже получены аналоги инсулина, которые действуют быстрее природного инсулина. Синтезированы аналоги, действующие значительно медленнее известных пролонгированных препаратов. Благодаря развитию и совершенствованию методов генной инженерии, получены аналоги инсулина, практически не обладающие антигенной активностью, даже в сравнении с препаратами человеческого инсулина.
Аналоги инсулина впервые получены в 1988 году. Препарат аналог, обладающий сверхкоротким действием, по фармако-кинетическим свойствам значительно отличается от препаратов инсулина короткого действия. Медленное всасывание обычного инсулина в кровь обусловлено тем, что он существует в виде гексамера. После подкожной инъекции происходит медленная диссоциация гексамеров. Заменив природную последовательность аминокислот пролина и лизина в В-28 и В-29 В-цепи инсулиновой молекулы на обратную, удалось увеличить диссоциацию гексамеров, что повысило скорость всасывания и начала действия инсулина (инсулин ЛизПро). В многочисленных исследованиях в клинических условиях показано, что данный инсулин имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с человеческим инсулином короткого действия. Его пик в плазме значительно выше и наступает быстрее при меньшей продолжительности действия. (Рис. 6 и 7)

Рис. 6 - Сравнительная динамика развития гипогликемического действия ХУМАЛОГа и ХУМУЛИНа РЕГУЛЯР

  Начало действия Максимум действия Продолжительность действия
ХУМАЛОГ 15-30 мин 0,5-2,5 часа 3,0-4,0 часа
ХУМУЛИН РЕГУЛЯР 0,5-1 час 1-5 часов 6-10 часов

Рис.8 - Инсулинемия на фоне введения препаратов инсулина различной длительности действия

Эти особенности фармакокинетики препарата говорят о том, что аналог инсулина ЛизПро (Хумалог) фирмы Лилли оптимально подходит для контроля прандиальной гипергликемии и снижения риска гипогликемии между приемами пищи, чем человеческий инсулин
короткого действия. Фирмой Ново Нордиск разработан другой аналог инсулина короткого действия - Aspart (Новорапид), который оказался также высокоэффективным при регуляции прандиальной гликемии. Создан бифазный инсулин аспарт (НовоМикс 30), в состав которого входит инсулин Аспарт и НПХ. НовоМикс 30 снижает постпрандиальную гипергликемию значительнее, чем инсулин Микстард 30.
ЛАНТУС (инсулин гларгин) является стерильным раствором инсулина гларгина для инъекционного введения. Инсулин гларгин - это аналог человеческого инсулина продолжительностью действия до 24 часов. ЛАНТУС производится по рекомбинантной ДНК-технологии, использующей непатогенный лабораторный штамм Escherichia coli (К 12) в качестве продуцирующего организма. Инсулин гларгин отличается от человеческого инсулина тем, что аминокислота аспарагин из позиции А21 замещена глицином и добавлены 2 молекулы аргинина в С-конец В-цепи. Добавление 2 молекул аргинина к С-концу В-цепи изменило изоэлектрическую точку от рН 5,4 до 6,7, молекула стала более легкорастворима при слабокислом рН и менее растворимой при физиологическом рН подкожных тканей. Препарат производится при кислотном рН 4,0 и потому его нельзя смешивать с инсулином, произведенным при нейтральном рН.
Вторая модификация необходима для предотвращения деамидации и димеризации средними ацидочувствительными аспарагиновыми радикалами в позиции 21 в А-цепи. Замещение А21 аспаргина глицином является изоэлектрически нейтральным и обеспечивает получившийся аналог человеческого инсулина хорошей стабильностью.
Инсулин гларгин является чистым прозрачным раствором. При подкожном введении, инсулин гларгин образует микропреципитаты в физиологическом, нейтральном рН подкожного пространства.
Отсроченная абсорбция инсулина гларгин из подкожного места инъекции обеспечивает довольно постоянный запас базального инсулина, который копирует секрецию базального инсулина у здоровых людей.
Более того, медленное высвобождение ЛАНТУСа после инъекции приводит к беспиковому, с постоянной концентрацией профилю действия на протяжении 24 часов в сутки.
ЛАНТУС, вводимый раз в сутки, выходит на плато терапевтического действия через 2-4 дня после первой дозы, без явлений аккумуляции.
При однократном п/к введении, ЛАНТУС обеспечивает базальный гликемический контроль у взрослых и детей с СД типа 1 и взрослых с СД типа 2.
По данным сравнительных рандомизированных исследований, в которых Лантус сравнивался с инсулином НПХ, было подтвержено, что по эффективности в достижении целевых значений гликемии (НbА1с<7%)
Лантус при однократном применении не менее эффективен, чем НИХ одно или двухкратно для пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. При этом, достижение целевого глнкемического контроля на Лантусе сопровождалось снижением количества ночных и симптоматических гипогликемии по сравнением с НПХ. В результате чего, достоверно большее количество пациентов достигало НbА1с<7% с 1 гипогликемией или без них. Большинство этих исследований длилось 28 недель. К настоящему времени опубликованы результаты длительного (более года) применения Лантуса у взрослых с СД тина 1и 2 и детей с СД типа 1.
Естественное течение сахарного диабета типа 2 ассоциируется с прогрессирующей утратой функции бета-клеток, поэтому в конечном итоге немедикаментозные методы лечения (модификация образа жизни, диета) и пероральные сахароснижаюшие средства оказываются недостаточными для адекватного контроля гликемии. В связи с этим схему лечения больных сахарным диабетом приходится постоянно адаптировать, чтобы обеспечить сохранение необходимого контроля показателей метаболизма углеводов. Добавление инсулина позволяет улучшить результаты лечения. Однако некоторые больные отказываются от применения инсулина, в частности, из-за неудобств, связанных с его введением и боязни гипогликемии;
 

Рис. 8  - Структура Лантуса® (инсулин гларгин)

С целью подтверждения эффективности комбинированной терапии ПСП (пероральными сахароснижающими препаратами) в сочетании с Лантусом или НПХ инсулином у пациентов СД 2 и повышенной массой тела, а также для оценки риска развития гипогликемических состояний на фоне применения данных препаратов в 80 университетах и медицинских центрах США и Канады в 2000-2001 году было проведено открытое рандомизированное 24-недельное исследование: «Возможность достижения целевого контроля гликемии при добавлении гларгин инсулина или НПХ инсулина к пероральным сахароснижающим средствам у больных сахарным диабетом 2 типа.» В исследовании приняло участие 756 мужчин и женщин с избыточной массой тела (ИМТ от 26 до 40 кг/м2) и неадекватным контролем гликемии (HbAlc 7,5-10,0%, ГПНь7,8 ммоль/л). 367 человек получали инсулин гларгин, 389 - НПХ. Пациенты продолжали принимать ПСП в подобранных ранее дозах на протяжении всего исследования. Начальная доза обоих инсулинов составляла 10 ME. Дозу корригировали (титровали) 1 раз в неделю с учетом результатов самостоятельного контроля уровня глюкозы в капиллярной крови натощак с помощью глюкометров. Целью терапии было снижения уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) 5,5 ммоль/л. (табл. 1).

Рис. 9 - Лантус® (инсулин гларгин)

Lepore M et al. Diabetes 1999:48(Suppl 1); A97, Abst 416
Таблица 1. Схема форсированного еженедельного титрования дозы инсулина гларгина Лантуса
 

Начальная доза 10 МЕ/сут перед сном. Коррекция дозы проводится еженедельно

Средние значение глюкозы плазмы натощак при самостоятельном измерении в течение предыдущих 2 дней

Увеличение дозы инсулина (МЕ/сут)

10 ммоль/л

7,8-10,0 ммоль/л

6,7-7,8 ммоль/л

5,6-6,7 ммоль/л

8

6

4

2

Дозу инсулина не увеличивали, если в течение предыдущей недели регистрировали снижение уровня ГП менее 4,0 ммоль/л. При наличии тяжелой гипогликемии (требующей посторонней помощи) или снижении уровня ГП менее 3,1 ммоль/л в течение предыдущей недели разрешалось уменьшить дозу инсулина на 2-4 МЕ/сут.
Критерии эффективности и безопасности лечения включали уровни ГПН, HbA1c, частоту развития эпизодов гипогликемии и процент больных, у которых удалось добиться снижения содержания HbA1c7% без подтвержденной ночной гипогликемии.
Исследователи ставили перед собой две основные задачи: доказать, что больным СД2, получающим ПСП, можно рекомендовать применение базального инсулина перед сном с целью снижения уровня HbA1c до целевого значения (7%); и оценить возможные преимущества Лантуса перед НПХ инсулином.
Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность комбинации пролонгированных инсулинов с ПСП. В общей сложности целевого уровня HbAic удалось достичь почти у 60% больных. (Рис. 10)

Рис. 10 - Динамика НbА1с в течении исследования
 


А1С, glycosylated hemoglobin; NPH, neutral protamine hagedorn. Adapted from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. Used with permission.

Сравнение инсулина гларгин и НПХ позволило получить важную информацию о частоте и времени развития гипогликемии. Хотя оба препарата обеспечивали снижение уровней гликемии натощак и HbA1c до сопоставимых значений, тем не менее, применение Лантуса (инсулина гларгин) значительно реже сопровождалось развитием клинически явной гипогликемии. Эти данные подтверждают эффективность схемы титрования дозы, однако показывают, что применение НПХ инсулина сопровождается большим риском развития побочных эффектов. Более низкая частота гипогликемии при лечении гларгин инсулином ассоциировалась с меньшей вариабельностью гликемии натощак, что, вероятно, частично определяло его преимущество. При применении НПХ инсулина особенно повышалась частота ночной гипогликемии. Частота гипогликемии в различное время суток после вечерней инъекции НПХ соответствует профилю действия препарата в фармакодинамических исследованиях , что лишний раз подчеркивает основное его ограничение -наличие характерного пика сахароснижающей активности через 4-8 ч после инъекции. Снижение риска ночной гипогликемии на 42-48% при лечении Лантусом инсулином подтверждает теоретические его преимущества, связанные с более плавным сахароснижающим эффектом. (Рис. 11)

Рис. 11 - Безопасное достижение цели - Снижение ночных гипогликемии при лечении Лантусом на 40%

Частота дневной гипогликемии была низкой. Это свидетельствовало о том, что снижение риска ночной гипогликемии при лечении инсулином гларгин достигается не за счет увеличения числа эпизодов гипогликемии в дневное время суток. Тяжелая гипогликемии одинаково редко встречалась при применении обоих препаратов инсулина.
Полученные данные подтверждают тот факт, что Лантус лучше подходит для базальной инсулинотерапии, чем НПХ инсулин, и обеспечивает более безопасный контроль гликемии. К тому же, однократная инъекция Лантуса является неоспоримым удобством и уменьшает страх перед множественными инъекциями у пациентов, ранее не получавших инсулин.
Результаты клинических исследований показали, что больных, получавших НПХ инсулин один раз в день, можно переводить на эквивалентную дозу Лантуса, в то время как у больных, получавших НПХ инсулин два раза в день, суммарную дозу гларгин инсулина следует снизить на 20-30%. Затем дозу титруют с учетом концентраций глюкозы натощак (таблица 1). У больных сахарным диабетом 2 типа, не получавших ранее инсулин, а также при применении инсулина гларгин в комбинации с пероральными сахароснижающими средствами рекомендуемая начальная доза составляет 10 ME однократно в любое время дня.
В другом открытом рандомизированном контролируемом исследовании (A.Fritshe) изучались эффективность и безопасность глимепирида (Амарила) в комбинации с утренней или вечерней инъекцией гларгин инсулина или вечерней инъекцией НПХ инсулина у больных сахарным диабетом типа 2. Было установлено, что риск ночной гипогликемии при лечении глимепиридом в комбинации с утренней или вечерней инъекцией гларгин инсулина был ниже, чем при применении глимепирида в сочетании с вечерней инъекцией НПХ инсулина у больных сахарным диабетом типа 2. Введение гларгин инсулина в утренние часы обеспечивало лучший контроль гликемии, чем применение гларгин инсулина или НПХ инсулина перед сном. (Рис. 12)

Рис. 13 - Снижение НbА1c в течение исследования

Adapted from Fritsche A et al, and the 4001 Study Group. Ann Intern Med. 2003:138:952

Таким образом, использование гларгин Лантуса инсулина позволяет улучшить результаты комбинированной терапии у больных сахарным диабетом типа 2.
И, наконец, разработка новых фармацевтических форм инсулина, которыемогут вводиться безинъекционно, является важным достижением
последних лет. О результатах испытания аэрозольного инсулина AERx iDMS, разработанногофирмой Ново Нордиск было доложено на конгрессе в Глазго в 2001 году. Эффективность и переносимость препарата изучается у разных групп больных, втом числе и имеющих легочную патологию. Компанией Авентис создан аэрозольный препарат инсулина, получивший название Exubera. Проводится отработка эффективной дозы препарата и противопоказаний к применению.
В заключение следует подчеркнуть, что в течение ближайших десятилетий, по-видимому, будут продолжены исследования по совершенствованию современной инсулинотерапии как путем получения новых препаратов, так и способов их введения. Одно неоспоримо, что ИНСУЛИН останется главным средством лечения сахарного диабета. Среди всех используемых препаратов инсулина приоритетными являются рекомбинантные человеческие инсулины.
 

ЛИТЕРАТУРА

1. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю. Обзор. Инсулин лизпро. Хумалог. Опыт клинических и лабораторных исследований. Издание второе. / История создания инсулина. Разработка инсулина лизпро. М.: Евразия. 1997. С. 9-14.
2. Балаболкин М.И. Эндокринология. Издание второе, переработанное и дополненное. / Введение. Сахарный диабет. Морфология и физиология эндокринной функции поджелудочной железы. М.: Универсум паблишинг. 1998. С. 8-11, 367-369, 385.
3. Бергер М., Старостина Е.Г., Йоргенс В., И. Дедов (изд.). Практика инсулинотерапии. / Введение. История инсулинотерапии. Патофизиология инсулиновой недостаточности. Изготовление и состав препаратов инсулина. В. Heidelberg: Springer-Verlag. 1990. C.l-13, 25-51.
4. Дедов И. И., Фадеев В.В. Введение в Диабетологию. Руководство для врачей./ Краткая история диабетологии. М.: Издательство Берег. 1998. С. 9-13.
5. Фелиг Ф., Бакстер Дж. Д., Бродус А.Е., Фромен Л.А. Эндокринология и метаболизм. Том 2. / Обмен энергетических веществ. Эндокринная часть поджелудочной железы: Сахарный диабет. Введение. М.: Медицина. 1985. С. 7-8.
6. Adreani D. Lights and shadows of insulin treatment seen by senior diabetologist. // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. Vol.107 (Suppl.2) 1999.
7. Bliss M. Reproduced from The Toronto Star newspaper, April 1993. Theodore Ryder: the last living link to the discovery of insulin. // Practical Diabetes International. Vol.12 No.4. July/August 1995.
8. W. Waldhausl. New insulins - needs and reality. Endocr. And Diab/ 1999. Vol/ 107 (Suppl.2) p.S44 - S51.
 


Источник: http://www.voed.ru/insulinotherapy.htm


Разместил: kikostorm 12.04.2015, 09:12