Тест на алкоголизм


Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и

ЛЕКЦИИ

 

УДК 616.921.5

© Т.Я. Александрова, 2005

Поступила 10.02.05 г.

Т.Я. АЛЕКСАНДРОВА

 

ОСТРЫЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ И ЕГО ЛЕЧЕНИЕ

 

Чувашский государственный университет, им. И.Н. Ульянова, Чебоксары

 

Острый алкогольный гепатит (ОАГ) относится к числу наиболее тяжелых форм алкогольной болезни печени. В клинической практике врачи вместо диагноза ОАГ чаще выставляют декомпенсированный цирроз печени, который является фоновым заболеванием. Клиническими вариантами ОАГ являются желтушный, холестатический и фульминантный. При определении прогноза основное внимание уделяется увеличению протромбинового времени и повышению уровня сывороточного билирубина. Тяжелый ОАГ требует активной медикаментозной терапии, включающей кроме абстиненции назначение парентерального питания, глюкокортикоидов, препаратов метаболического, антицитокинового и антибактериального действия.


Acute Alcoholic Hepatitis (AAH) is one of  alcoholic liver diseases’ severe forms. In practice doctors often diagnose decompensated cirrhosis instead of AAH. The clinical variants of AAH are icteric, cholestatic and fulminative. The main attention is paid to the increase of prothrombin time andserous bilirubin’s rate for prognosis determination. Severe AAH requires active drug therapy, including not only abstinence but prescription of parenteral  feeding, glucocorticoids, drugs with metabolic anticytokin and antibacterial effect.

 

Алкогольная болезнь печени (АБП) – проблема не только здравоохранения, но и всего общества в целом. Для ее решения необходимы фундаментальные медико-социальные программы. Среди мужчин, больных алкоголизмом, чаще встречаются: самоубийства – в 10, туберкулез – в 16, сердечно-сосудистые заболевания – в 8, язвенная болезнь желудка – в 6 раз. 60% мужчин, злоупотребляющих алкоголем, умирают в возрасте до 50 лет [3]. Злоупотребление алкоголем оказывает отрицательное действие на все органы, однако печень наиболее подвержена его влиянию, поскольку именно в печени окисляется этанол.

Большинство исследователей считают, что прием 40-80 г этанола в день на протяжении 10-12 лет вызывает риск развития АБП. Безопасной дозой для печени считается 20 г этанола в день. У женщин алкогольное повреждение печени развивается при меньших дозах алкоголя, за более короткий период и протекает тяжелее, чем у мужчин [1].

Термины АБП и «алкоголизм» не являются синонимами. Термин «алкоголизм» применяют в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. У большинства больных АБП наблюдается слабовыраженная зависимость от алкоголя и редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет. АБП – это совокупность нозологических форм, обусловленных повреждающим действием этанола на клетки печени. Принято выделять следующие формы АБП: стеатоз, гепатит острый и хронический, цирроз печени.

Острый алкогольный гепатит (ОАГ) относится к числу наиболее тяжелых форм АБП как в связи с высоким риском летального исхода, так и вследствие существенного вклада в прогрессирование фонового хронического поражения печени. Необходимость своевременного распознавания ОАГ и правильной формулировки диагноза обусловлена значительным улучшением прогноза при назначении адекватного лечения.

К сожалению, в широкой клинической практике термин ОАГ нередко заменяется аморфным понятием «активный» или «декомпенсированный» цирроз печени, который при ОАГ часто является фоновым заболеванием. Подобный диагноз не отражает клинико-патогенетической сущности болезни и не побуждает врача к проведению экстренных терапевтических мероприятий.

В последние годы созданы новые концепции развития АБП. Жировая печень рассматривается как предрасполагающий фактор к ее более тяжелому повреждению. Купферовским клеткам отводится центральная роль в координации воспалительного ответа на алкоголь, что лежит в основе развития гепатита. Стали более понятными факторы контроля активации стеллатных клеток как центрального звена развития фиброза. Активно изучается роль апоптоза в алкогольном повреждении печени [5].

В патогенезе ОАГ важное значение придается перекисному окислению липидов и активации провоспалительных цитокинов на фоне хронических патологических изменений печени. Ускоренному прогрессированию патологических изменений печени и повышенной вероятности развития ОАГ способствуют: генетические особенности метаболизирующих этанол ферментов, в частности аномальный аллель альдегиддегидрогеназы; женский пол; нутритивный дисбаланс (избыток жиров, недостаток белков, углеводов и витаминов в рационе); инфекция гепатотропными вирусами (особенно вирусная С-инфекция); прием гепатотоксичных препаратов.

Клинические варианты ОАГ и их диагностика. Чаще всего ОАГ развивается после тяжелого запоя у больных с уже существующим циррозом печени, что обусловливает суммирование симптоматики и значительно ухудшает прогноз. Уровень смертности составляет 30%. Общий «стаж» злоупотребления спиртными напитками составляет, как правило, 10 лет и более.

Выделяют четыре варианта течения ОАГ: Желтушный – встречается наиболее часто. У больных отмечается желтуха без кожного зуда, тошнота, рвота, тупая боль в правом подреберье, диарея, выраженная слабость, анорексия, похудание. Почти у половины пациентов наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, часто достигающая фебрильного уровня. Печень увеличена практически во всех случаях, уплотнена, с гладкой поверхностью (при циррозе бугристая), болезненна. Выраженный асцит, спленомегалия, телеангиэктазии, пальмарная эритема и астериксис свидетельствуют о фоновом циррозе печени. Часто развиваются сопутствующие бактериальные инфекции: тяжелая пневмония, воспалительные заболевания мочевых путей, спонтанный бактериальный перитонит и септицемия. Септицемия с гепаторенальным синдромом нередко является непосредственной причиной смерти.

Холестатический наблюдается в 5-13% случаев и сопровождается выраженным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. При лихорадке и боли в правом подреберье клиническая картина трудноотличима от острого холангита. Холестатический ОАГ характеризуется затяжным течением.

Фульминантный ОАГ отличается быстрым прогрессированием развития желтухи, гемор-рагического синдрома, печеночной энцефалопатии и почечной недостаточности. К летальному исходу приводит обычно печеночная кома или гепаторенальный синдром.

Течение латентного варианта ОАГ обычно малосимптомное: общая слабость, анорексия, гепатомегалия. Выявляется также умеренное повышение активности аминотрансфераз. На основании клинических и лабораторных данных трудно отличить эту форму ОАГ от жировой дистрофии печени. В этом случае для точной диагностики необходима биопсия печени.

Лабораторные показатели характерные для ОАГ: нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СОЭ до 40-50 мм/ч. Изменения красной крови обычно проявляются макроцитозом. Уровень билирубина повышается преимущественно за счет прямой фракции и достигает особенно высоких показателей при холестатической форме. Активность аминотрансфераз может возрастать в десятки раз. При этом соотношение активности АСТ/АЛТ превышает 2, что отличает алкогольные гепатиты от вирусных. Нередко на фоне резкого повышения активности АСТ, активность АЛТ может оставаться в пределах нормальных или субнормальных значений. Это обусловлено двумя причинами:

1) АСТ локализуется преимущественно в митохондриях, которые служат одним из основных источников активных форм кислорода;

2) образование АЛТ при АБП снижено из-за нарушения синтеза пиридоксальфосфата.

Для ОАГ характерно многократное повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, при холестатической форме одновременно с возрастанием активности щелочной фосфатазы. Для гепатитов алкогольного генеза характерно повышение концентрации иммуноглобулина А.

При циррозе печени и тяжелом течении ОАГ нарастают биохимические признаки печеночной недостаточности: увеличение протромбинового времени (ПВ) снижение протромбинового индекса, уменьшение сывороточной концентрации альбумина, гипераммониемия.

На развернутой стадии ОАГ, как правило, имеются противопоказания к пункционной биопсии печени. Если биопсия все же выполняется, то при гистологическом исследовании визуализируются гепатоциты в состоянии баллонной и жировой дистрофии. Иногда можно обнаружить тельца Маллори, которые представляют собой при окраске гематоксилином и эозином пурпурно-красные цитоплазматические включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Имеется в той или иной степени выраженный фиброз с перисинусоидальным расположением коллагеновых волокон. Типичный признак массивная лобулярная инфильтрация с преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов и участками фокальных некрозов. В различной степени выражен внутрипеченочный холестаз.

Жесткие диагностические критерии ОАГ не разработаны. Основная задача врача своевременное распознавание тяжелого течения гепатита, что важно для определения прогноза и начала активной медикаментозной терапии.

К числу характерных симптомов тяжелого ОАГ относят: лихорадку, гепатомегалию, желтуху, анорексию, коагулопатию, энцефалопатию, лейкоцитоз, преобладание активности АСТ. Каждый критерий в отдельности не представляет большой диагностической ценности, все критерии должны учитываться в комплексе.

Для своевременной диагностики необходимо учитывать значительное и быстрое ухудшение состояния пациента по сравнению с исходным и длительный алкогольный анамнез. В целях определения тяжести течения гепатита чаще всего применяется дискриминантная функция (DF), или индекс Мэддрея (Маddгеу, 1978), мг%:

DF = 4,6 х (ПВ больного – ПВ в контроле) + уровень сывороточного билирубина.

У больных со значением этого коэффициента более 32 вероятность летального исхода во время текущего госпитального лечения превышает 50%. При появлении или усилении фоновой печеночной энцефалопатии ОАГ всегда должен рассматриваться как тяжелый, что требует соответствующей коррекции терапии.

Подходы к лечению ОАГ. Лечение предусматривает решение двух клинических задач:

  1. ликвидация непосредственной угрозы жизни;

  2. остановка или замедление прогрессирования фоновых патологических изменений печени. Во многих случаях эти задачи решаются одновременно.

Прекращение употребления алкоголя важнейшее условие лечения при любой форме АБП. Однако следует учитывать, что реально полностью отказываются от алкоголя после сообщения диагноза АБП, в том числе тяжелых ее форм – цирроза печени и ОАГ, не более одной трети пациентов. Еще приблизительно столько же значительно сокращают объем употребляемых спиртных напитков, в то время как около 30% вообще игнорируют рекомендации врача. Последняя категория преимущественно представлена больными алкоголизмом, которые требуют совместной работы гепатолога и нарколога.

Неблагоприятный прогноз течения АБП определяется невозможностью убедить больных в необходимости абстиненции вследствие алкогольной зависимости, с одной стороны, с другой – противопоказаниями к назначению рекомендованных наркологом нейролептиков из-за печеночной недостаточности.

Большое значение придается своевременной коррекции трофологического статуса больного ОАГ. Как известно, именно алкогольный цирроз ведет к развитию наиболее ранней и тяжелой трофологической недостаточности по сравнению с другими нозологическими формами поражения печени. Эндогенное истощение, обусловленное снижением запасов гликогена в печени, усугубляется экзогенным истощением больных, восполняющих энергетический дефицит «пустыми» алкогольными калориями в условиях повышенной потребности в питательных веществах, витаминах и микроэлементах. В США С. Меndеnhall et al. (1995) выявили ту или иную степень дефицита питания практически у каждого больного ОАГ, при этом тяжесть поражения печени коррелировала с выраженностью трофологической недостаточности. Следует обратить внимание, что среднее употребление алкоголя в исследованной группе составило 228 г/сут (почти 50% получаемой энергии исходило от алкоголя).

В связи с этим важным компонентом лечения является адекватное поступление питательных веществ. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал/сут, содержание белка – 1 г/кг массы тела, достаточное количество витаминов, особенно группы В и фолиевой кислоты, дефицит которых наиболее часто наблюдается у алкоголиков.

При анорексии применяется энтеральное зондовое или парентеральное питание. В упомянутой группе пациентов с ОАГ продемонстрирована корреляционная связь между количеством калорий, содержавшихся в пище, и выживаемостью. У больных, добровольно принимавших пищу с энергетической ценностью более 3000 ккал/сут, практически не было летальных исходов. В то же время в подгруппе, в пищевом рационе которой было менее 1000 ккал/сут, летальность превысила 80% [2].

Отношение к глюкокортикоидам при ОАГ неоднозначно. Данные метаанализа 13 рандомизированных контролированных исследований указывают на достоверное повышение непосредственной выживаемости больных тяжелым ОАГ с индексом Мэддрея >32 и (или) печеночной энцефалопатией [1].

Стандартный курс лечения ОАГ составляет 40 мг/сут преднизолона или 32 мг/сут метил-преднизолона реr оs в течение 4 недель. Важно отметить, что эти данные относятся к выживаемости в период текущего госпитального лечения, так как различия между основной и контрольной группами нивелируются через 1-2 года, что обусловлено декомпенсацией фонового ЦП и (или) повторными эпизодами ОАГ [1]. При назначении преднизолона необходим тщательный мониторинг пациента в связи с повышенным риском развития инфекционных осложнений, желудочно-кишечных кровотечений, гипергликемии и почечной недостаточности.

Накопившиеся данные о роли провоспалительных цитокинов в патогенезе ОАГ послужили основанием для внедрения в клиническую практику препаратов с антицитокиновыми свойствами. Так, химерные антитела к туморнекротизирующему факторуa (ТNF-а), успешно применяющиеся в лечении болезни Крона, панкреатита, псориаза и ревматоидного артрита, в пилотном исследовании продемонстрировали клиническую эффективность в лечении тяжелых форм ОАГ. Анти TNF-антитела (инфликсима6) хорошо переносятся и улучшают выживаемость [5].

Неселективный ингибитор фосфодиэстераз пентоксифиллин уменьшает продукцию ТNF-а и повышает выживаемость больных с индексом Мэддрея >32 почти в 2 раза по сравнению с плацебо (24,5 и 46% соответственно). Снижение летальности во многом обусловлено значительным уменьшением частоты развития гепаторенального синдрома [5].

S-аденозил-L.-метионин (адеметионин) – природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина, которое входит в состав различных тканей организма и играет ключевую роль в метаболизме печени. Адеметионин улучшает функцию гепатоцитов за счет увеличения текучести мембран и повышает продукцию антиоксидантов. В результате этих эффектов повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов.

В последние годы появились новые данные о гепатопротективном действии адеметионина. Установлено, что он способен вмешиваться в цитокиновый каскад, ослаблять действие провоспалительных цитокинов, в первую очередь ТNF-а. При добавлении адеметионина в культуру мышиных макрофагов уменьшается продукция ТNF-а, стимулированная бактериальным липополисахаридом. Интересные результаты, свидетельствующие об усилении под влиянием адеметионина синтеза физиологического антагониста TNF-a – интерлейкина-10, получили Z. Song et al. [7].

Хорошо известны результаты двух рандомизированных контролированных исследований эффективности адеметионина при алкогольном ЦП группы J.M. Маtо. В первом [8] показано, что на фоне лечения двухлетняя выживаемость больных компенсированным и субкомпенсированным ЦП (классы А и В по Чайлду-Пью) составила 90% по сравнению с 73 в группе, получавшей плацебо. В другом исследовании [6] применение адеметионина в дозе 1200 мг/сут на протяжении 2 лет перорально обусловило достоверно более низкую летальность или потребность в трансплантации печени, чем в группе плацебо (12 и 29% соответственно). У пациентов с декомпенсированным ЦП терапия не привела к улучшению течения болезни или к повышению выживаемости. В свете последних данных можно предположить, что положительный эффект адеметионина на течение алкогольного ЦП частично может быть связан с влиянием на соотношение содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Адеметионин выпускается под торговым названием «гептрал». Стандартная схема применения гептрала предусматривает двухэтапный курс лечения. На первом этапе препарат вводят внутривенно капельно или внутримышечно в дозе 800 мг/сут однократно в течение 2-3 недель. Затем больного переводят на пероральный прием гептрала по 800 мг дважды в день на протяжении 2-4 недель и более. Максимальный курс приема не ограничен. Препарат не обладает серьезными побочными эффектами [4].

Полиненасыщенные (эссенциальные) фосфолипиды обладают способностью уменьшать жировые изменения печени, элиминировать свободные радикалы и подавлять активацию ее звездчатых клеток. Данные свойства продемонстрированы как на животных моделях, так и на больных АБП.

Большой интерес представляет антифибротическое действие полиненасыщенных фосфолипидов. У бабуинов, получавших этанол с последующим развитием выраженного фиброза в печени, было повышено содержание проколлагена 1-го типа, а количество стеллатных клеток резко увеличено. Применение полиненасыщенных фосфолипидов не только корректировало индуцированное этанолом истощение пула эссенциальных фосфолипидов, но и предупреждало развитие фиброза, что сопровождалось уменьшением количества активированных стеллатных клеток. Подобная трансформация стеллатных клеток была доказана и у пациентов с АБП [6].

Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале форте Н) назначаются длительным курсом не менее трех месяцев по 2-3 капсулы трижды в день. Одна капсула препарата содержит 300 мг эссенциальных фосфолипидов без витаминов (эссенциале форте – с витаминами), а в 5 мл раствора – 250 мг. Возможно применение препарата и в парентеральной форме (при тяжелом состоянии больного, анорексии). Средняя доза – 1,8 г/сут [3].

Патогенетически обоснованно, особенно при холестатическом варианте ОАГ, применение урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан). Однако данных о ее клинической эффективности пока недостаточно. Перспективным представляется назначение комбинации урсодезоксифолевой кислоты с другими лекарственными средствами метаболического действия.

Эффективность в лечении АБП силимарином, колхицином, витамином Е на сегодняшний день считается противоречивой [5].

В целях снижения эндотоксинемии и профилактики бактериальной инфекции целесообразно при тяжелых формах АБП назначать короткие курсы лечения антибактериальными препаратами. В последние годы предпочтение отдается рифаксимину – невсасывающемуся антибиотику широкого спектра действия из группы рифамицина. Он не обладает нефротоксическим эффектом в отличие от аминогликозидов. Суточная доза рифаксимина составляет 1200 мг в сутки, длительность лечения 1-2 недели.

Асцит, гипоальбуминемия, печеночная энцефалопатия у больного ОАГ требуют коррекции с помощью соответствующих лекарственных средств.

Таким образом, лечение АБП – задача очень сложная, требующая усилий самого пациента, родственников и врачей. Высокие показатели смертности и инвалидизации больных с этой тяжелой патологией заставляют ученых постоянно искать новые пути в решении этой проблемы. Только при полном исключении алкоголя можно надеяться на существенный положительный эффект, вплоть до восстановления нормальной структуры печени. Больные с алкогольным циррозом – кандидаты на трансплантацию печени.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: М-Вести, 2002. С. 102-112.

2. Буклис Э.Р. Трофологическая недостаточность при болезнях органов пищеварения // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2004. № 2. С. 10-15.

3. Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2001. № 4. С. 8-14.

4. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2001. № 1. С. 4-8.

5. Маевская М.В., Буеверов А.О. Старые и новые подходы к лечению алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепотол., колопроктол. 2003. Т. 13, № 6. С. 65-68.

6. Mato J. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind,multicenter clinical trial // Hepatology. 1999. Vol. 30. P. 1081-1089.

7. Mato J. et al. S-adenosylmethionine in the treatment of alcoholik cirrhosis: results from a multicentrik placebo-controlled, randomized, double-blind clinical trial // Нераtо1оgу. 1997. Vоl. 26. P. 251.

8. Song Z. et al. S-adenosylmethionine modulates endotoxin stimulated interleukin-10 production in monocytes // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003. Vol. 284. P. 949-955.

 

© Все права защищены. Использование материалов без письменного согласия - запрещено.

Источник: http://giduv.com/journal/2005/1/ostryj_alkogolny


Разместил: rbtzero 23.03.2015, 16:29